AGENTES MICROBIANOS (APLICACION QUIMICA)

Los antibióticos se pueden definir como un producto del metabolismo microbiano que es capaz de matar o inhibir el crecimiento de otros microorganismos y además es efectivo a bajas concentraciones. Actualmente se conocen más de 5000 antibióticos de los cuales alrededor del 75% son producidos por el género Streptomyces.

Basados en su estructura química, los antibióticos se pueden clasificar en los siguientes grupos:

 1.- Betalactámicos. Se caracterizan por poseer en su estructura el anillo betalactámico que está compuesto por 3 átomos de carbono y 1 átomo de nitrógeno.

 En esta categoría se incluyen:

PENICILINAS: Bencilpenicilina (Penicillium chrysogenum)
CLAVAMAS: Acido clavulánico (Streptomyces clavuligerus)
 CEFALOSPORINAS: 3ª generación Cefotaxima (Acremonium [Cephalosporium]) MONOBACTAMAS: Aztreonam (Chromobacterium violaceum)
CARBAPENEMAS: Imipenem (Streptomyces cattleya)

 2.- Macrólidos. A esta categoría pertenece la eritromicina que consiste en un anillo lactónico con azúcares aminados. La eritromicina es producida por Streptomyces erythreus que fue aislado de un suelo de Filipinas.

 3.- Aminoglicósidos. El antibiótico más conocido es la estreptomicina. Consisten en azúcares aminados y un anillo llamado aminociclitol. La estreptomicina la produce Streptomyces griseus. La neomicina también pertenece a este grupo y debido a que se absorbe poco se utiliza oralmente antes de una cirugía intestinal.

 4.- Tetraciclinas. Los antibióticos de este grupo (tetraciclina, clortetraciclina, oxytetraciclina, doxiciclina) tienen en común en su estructura el anillo naftaleno (4 anillos). Son producidas por el género Streptomyces.

 5.- Polipeptídicos. A este grupo pertenece la bacitracina que es producida por una cepa de Bacillus subtilis que fue aislada de una herida infectada de una joven llamada Tracy (de ahí su nombre). Los antibióticos pertenecientes a este grupo se caracterizan por poseer una cadena de aminoácidos algunas veces circular como es el caso de la polimixina B que es producida por Bacillus polymyxa. Debido a su toxicidad se aplican de forma tópica.

 6.- Polienos. Compuestos que contienen tres o más dobles enlaces. El grupo incluye los
antibióticos nistatina y anfotericina B. La nistatina (cuyo nombre proviene del estado donde se descubrió, New York STATe) es producida por Streptomyces noursei y fue el primer antifúngico descubierto pero debido a su toxicidad se usa en tratamientos de la piel e infecciones bucales. La anfotericina B (su nombre proviene de su carácter anfotérico ya que posee propiedades de ácido y base) es producido por Streptomyces nodosus y también es tóxico (causa daños en el riñón) por lo que se administra monitorizado en el tratamiento de infecciones internas fúngicas.

7.- Otros antibióticos. El Cloranfenicol posee una estructura simple (nitrobenceno). Lo produce Streptomyces venezuelae aunque debido a su simplicidad resulta más económica su síntesis química. Causa como efecto secundario anemia aplástica (la médula ósea deja de producir nuevas células sanguíneas) por lo que su administración está limitada a la fiebre tifoidea, abcesos cerebrales e infecciones oculares.
 El cloranfenicol nunca debe administrarse durante largos períodos de tiempo.

III.- MODO DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS

En general, los antibióticos deben su toxicidad selectiva a las diferencias entre las células eucariotas y procariotas. Su eficacia tóxica es la consecuencia de su capacidad de inhibir una reacción bioquímica específica y esencial, bien sea para la célula eucariota o para la célula procariota.

 Para que el antibiótico ejerza su acción es necesario que llegue al foco infeccioso, penetre en las bacterias (por difusión o transporte activo) y alcance intracelularmente la concentración necesaria. Una vez dentro de la célula el antibiótico puede ser bacteriostático si inhibe la multiplicación de forma reversible, o bactericida si tiene un efecto letal.

 En general, cada grupo de antibióticos actúa preferentemente de una forma u otra. Antibióticos bacteriostáticos: macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol. Antibióticos bactericidas: betalactámicos, aminoglicósidos, polipeptídicos, polienos. Los antibióticos de uso en clínica pueden ejercer su acción en una de las siguientes estructuras o funciones:

 1.- Inhibición de la síntesis de la pared celular
 2.- Alteración sobre la membrana citoplásmica
 3.- Inhibición de la síntesis proteíca
 4.- Bloqueo de la síntesis de los ácidos nucleicos 1.- Inhibición de la síntesis de la pared celular.

La pared celular de las bacterias está compuesta por peptidoglicano. Esta estructura, que es más gruesa en las G+, entre otras funciones protege a la célula de su destrucción por estallido en un medio normal, no hiperosmótico puesto que las bacterias tienen una gran presión osmótica interna (G+: 20 atmósferas; G-: 5 atmósferas).

 Las células, debido a su crecimiento, están contínuamente sintetizando nuevo peptidoglicano y transportándolo a su sitio adecuado en la pared celular. Varios antibióticos reaccionan con uno o varios de los enzimas que se requieren para completar este proceso originando que la célula desarrolle puntos frágiles en su pared celular debido a la síntesis de peptidoglicano deficiente, lo que origina que sea osmóticamente frágil.

 Los antibióticos que producen este efecto se consideran bactericidas ya que la célula debilitada está sujeta a lisis. La mayor parte de estos antibióticos son activos frente a células en crecimiento ya que las células viejas no sintetizan peptidoglicano.

Antibióticos que bloquean la síntesis de la pared celular: Bacitracina. Bloquea el transporte de las subunidades de peptidoglicano a su posición en la pared celular. Betalactámicos. Inhiben la síntesis de la pared celular en su última fase interfiriendo la transpeptidación. Son análogos estructurales de la D-alanil-D-alanina y por ello se considera que estos fármacos se unen a las transpeptidasas a las que inactivan irreversiblemente.

 Algunas penicilinas son menos efectivas frente a bacterias G- debido a que la membrana externa bloquea su paso al interior, aunque las penicilinas sintéticas y cefalosporinas tienen efecto también frente a G-. 2.- Alteración sobre la membrana citoplásmica. Una célula con la membrana dañada muere invariablemente por insufiencia metabólica o lisis incluso cuando no está en crecimiento debido a que esta estructura es vital para todas las células ya que entre sus propiedades incluye el actuar como barrera de permeabilidad selectiva.

Las sustancias que alteran esta estructura modifican la permeabilidad, permiten la salida de iones K y macromoléculas como los ácidos nucleicos y causan un efecto lítico. Desgraciadamente, debido a la presencia universal de membranas tanto en células microbianas como animales, la mayor parte de estos antibióticos son tóxicos para los humanos.

Antibióticos que alteran la membrana citoplásmica: Polimixinas. Interaccionan con los fosfolípidos de las membranas desorganizándolos y aumentando su permeabilidad originando una pérdida de metabolitos esenciales y la muerte bacteriana como resultado final.

 Las bacterias más susceptibles son las que tienen en su membrana un mayor contenido en fosfolípidos (G-). Polienos. Los antibióticos poliénicos (nistatina, anfotericina B) son activos frente a hongos ya que forman complejos con los esteroles de las membranas de las células fúngicas originando poros hidrofílicos, lo que modifica la permeabilidad de la membrana. 3.- Inhibición de la síntesis proteica.

 La mayor parte de los inhibidores de la síntesis proteica reaccionan con el complejo ribosoma-mRNA. Aunque las células humanas también tienen ribosomas, los ribosomas de los eucariotas son diferentes en tamaño y estructura de los ribosomas de los procariotas (80S y 70S) por lo que estos antimicrobianos tienen una acción selectiva frente a bacterias.

 Antibióticos que inhiben la síntesis proteica: Aminoglicósidos (estreptomicina, gentamicina). Actúan uniéndose específicamente y de forma irreversible a un receptor proteico de la subunidad 30S de los ribosomas (en el caso de la estreptomicina, la proteína P10). Esta unión causa, por un lado, el bloqueo de la actividad normal del complejo de iniciación, con lo que se detiene la síntesis proteica y, por otro, distorsiona el codon del locus A, provocando la incorporación de un aminoácido distinto al codificado. De esta manera se forman proteínas anómalas. Tetraciclinas.

 Se unen a la subunidad 30S de los ribosomas bloqueando la fijación del aminoacil-tRNA al locus A parando la síntesis de proteínas. Cloranfenicol. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas impidiendo la transferencia al inhibir la peptidiltransferasa y, por ello, la transpeptidación. Macrólidos (eritromicina).

También actúan sobre la subunidad 50S de los ribosomas, impidiendo la translocación, es decir, el paso del peptidil-tRNA del locus A al locus P, previa liberación del tRNA. 4.- Bloqueo de la síntesis de los ácidos nucléicos. La biosíntesis de moléculas de RNA y DNA consiste en una larga serie de reacciones catalizadas por enzimas que al igual que cualquier otro proceso complejo es susceptible de romperse en diferentes puntos.

 Una inhibición en un punto de la secuencia puede bloquear las reacciones posteriores. Los antibióticos que interfieren en la síntesis de ácidos nucléicos esencialmente actúan bloqueando la síntesis de sus componentes, inhibiendo la replicación o parando la transcripción.

Compuestos que bloquean la síntesis de ácidos nucléicos: Sulfamidas (quimioterápicos sintéticos). Se denominan antimetabolitos debido a que interfieren un proceso metabólico esencial en las bacterias.

Las sulfamidas son análogos estructurales de un compuesto metabólico natural, el PABA (ácido para-aminobenzoico) que es necesario para que las bacterias puedan sintetizar ácido fólico que a su vez es un componente del coenzima ácido tetrahidrofólico que a su vez participa en la síntesis de purinas y ciertos aminoácidos. Una molécula de sulfonamida tiene gran afinidad por el sitio donde se une el PABA al enzima (dihidro-pteroatosintetasa) que sintetiza ácido fólico.

 Si esto ocurre se bloquea la síntesis de ácido fólico, lo cual provoca que exista una cantidad insuficiente de ácido fólico con lo que se bloquea la síntesis de ácidos nucléicos.

Aunque los humanos requieren también ácido fólico en la síntesis de ácidos nucléicos, los humanos no pueden sintetizar ácido fólico; éste es un nutriente esencial (vitamina) que se obtiene exógenamente a través de la dieta.

Ya que los humanos carecen de este sistema enzimático especial para incorporar el PABA al ácido fólico, su metabolismo no puede ser inhibido por las sulfamidas.

OTROS AGENTES ANTIMICROBIANOS SINTETICOS DE USO CLINICO

Trimetropin. Es un agente antibacteriano sintético (pirimidina sintética) que no es una sulfamida pero se usa en combinación con ellas para tratar infecciones del tracto urinario, respiratorio y gastrointestinal debido a su acción sinergista al inhibir al enzima dihidrofolato reductasa de las bacterias ya que el enzima humano tiene diferente estructura.

 Nitrofuranos. Son derivados del furfural al que se le ha añadido un grupo nitro creando un nitrofurano. Estos compuestos inhiben la síntesis de proteínas. La nitrofurantoina se utiliza en infecciones urinarias ya que se excreta por los riñones y se concentra en la orina. Isoniazida. Se usa para tratar la tuberculosis ya que es bactericida frente a Mycobacterium tuberculosis pero sólo frente a células en crecimiento.

Su mecanismo de acción no se conoce con exactitud aunque es un análogo estructural de la piridoxina (vitamina B6) por lo que puede bloquear las reacciones bioquímicas en las que esté involucrada la vitamina B6. Quinolonas.

 Son derivados de la quinina. El ácido nalidíxico es una quinolona que inhibe la síntesis de DNA en bacterias G- al inhibir la DNA girasa. Se usa contra las infecciones del tracto urinario.